Prendo spunto dal dibattito tra Boiron e Garattini tenutosi nella sede de Corriere della Sera per approfondire il tema omeopatia. Una ghiotta occasione c’è suggerita da Boiron:

Dovremmo dedichiamo più tempo ad analizzare tutte le metanalisi e pubblicazioni scientifiche sull’efficacia clinica dell’omeopatia.

Detto, fatto: un lavoro molto importante è stato pubblicato sulla rivista medica Lancet nel 1997, da due nostre vecchie conoscenze, Klaus Linde e Dieter Melchart, del Centro di Ricerca sulla Medicina Complementare dell’Università Tecnica di Monaco di Baviera. Dei ricercatori favorevoli alle terapie alternative che hanno pubblicato molti lavori sull’echinacea e l’agopuntura (qui). Klaus Linde, Nicola Clausius, Gilbert Ramirez, Dieter Melchart, Florian Eitel, Larry V Hedges, Wayne B Jonas Are the clinical effects of homoeopathy placebo effects? A meta-analysis of placebo-controlled trials . Lancet 1997; 350: 834–43 (pubmed).

Linde raccoglie tutti i lavori pubblicati sull’omeopatia e li seleziona secondo alcuni criteri, dopodiché prende i risultati e li mette tutti insiemi, il risultato è una specie di “analisi delle analisi”, in termine tecnico questo si chiama fare una metanalisi. Il vantaggio della metanalisi è che un effetto che non si vede in un singolo studio può emergere nell’unione di tutti gli studi. È comune sentire di metanalisi che rivelano degli effetti indesiderati di un farmaco (per esempio problemi cardiaci in un farmaco per il diabete). Tali effetti sono troppo rari e quindi non rilevabili in una singola analisi, ma emergono solo dopo aver “unito” tutte le analisi.

Sorgono pero anche dei problemi (qui); il primo problema riguarda il criterio d’inclusione cioè quali studi vengono inclusi nella meta analisi e quali no. Questo criterio influenza fortemente i risultati finali e vedremo in seguito che saranno fonte di molti problemi. Il secondo problema è che non tutti i lavori, siano essi favorevoli o sfavorevoli siano stati pubblicati. Purtroppo gli studi negativi vengono pubblicati meno frequentemente che quelli positivi e finiscono nel cassetto: “file drawer effect” (qui). Ci sono generalmente sempre più lavori favorevoli che lavori sfavorevoli per un dato farmaco: ho un bias (uno sbilanciamento) di pubblicazione. Linde utilizza un sistema che si chiama “funnel plot” per scoprire quanto grande è il bias di pubblicazione, e l’utilizzerà per correggere la sua valutazione (di questo magari ne parliamo la prossima volta).

Ma torniamo allo studio, Linde ipotizza che:

If the hypothesis that all clinical effects of homoeopathy are due to placebo is correct, it would mean that in all properly conducted placebo-controlled trials on homoeopathy, one placebo had been compared with another.

La sua ipotesi di partenza è: se l’omeopatia è un placebo, allora gli studi con rimedi omeopatici sono studi che comparano un placebo contro un altro; MA se osservo UNA delle due cose:

se vi è differenza statisticamente significativa tra un placebo ed un rimedio.

OPPURE

se un effetto terapeutico è stato replicato indipendentemente..

allora posso rigettare la mia ipotesi di partenza: l’omeopatia NON è un placebo. Togliamoci subito il dente e diciamo che il secondo punto non è verificato, non vi è riproducibilità negli studi omeopatici.

Per il primo punto usa la sua metanalisi per vedere se tale ipotesi è contraddetta, il risultato è:

Presi singolarmente nessuno studio dimostra l’efficacia dei rimedi ma presi in toto vi è un effetto che non può essere attribuito solo al placebo.

Dal punto di vista quantitativo:

The odds ratio for the 26 good-quality studies was 1·66 (1·33, 2·08), and that corrected for publication bias [correzzione fatta tramite il funnel plot] was 1·78 (1·03, 3·10).

Il risultato statistico è 1.78 con un intervallo di confidenza da 1.03 a 3.10. L’intervallo di confidenza indica quanto probabile è l’ipotesi iniziale, se l’intervallo è a include l’unità significa che si deva accettare l’ipotesi placebo = omeopatia. In questo caso, anche se di poco (1.03) l’intervallo di confidenza non contiene l’unità. Un risultato che non trancia definitivamente il problema è che ha, probabilmente, accresciuto la confusione infatti, nelle conclusioni afferma un po’ tutte due le cose:

The results of our meta-analysis are not compatible with the hypothesis that the clinical effects of homoeopathy are completely due to placebo. However, we found insufficient evidence from these studies that homoeopathy is clearly efficacious for any single clinical condition. Further research on homoeopathy is warranted provided it is rigorous and systematic.

Analizzando più attentamente gli studi incorporati da Linde nella metanalisi altri scienziati, si accorgono che:

Metodologicamente é corretto unire tutte le analisi su un solo farmaco ed una sola malattia. Linde ha incorporato tutti i lavori con tutti i rimedi e tutti i tipi di patologie, questo non è corretto.

Generalmente s’incorporano le sperimentazioni con una sola dose di farmaco, qui sono state incorporate tutte le dosi possibili: diluizioni omeopatiche ma anche diluizione contenenti ancora il principio attivo, anche questo non é corretto.

Sono state usate sperimentazioni fatte dalle ditte produttrici di rimedi omeopatici (riferimenti 48, 49, 68 della pubblicazione).

In alcuni lavori sono stati falsamente considerati come favorevoli al rimedio omeopatico mentre invece non lo sono (Morrison B, Lilford RJ, Ernst E. Methodological rigour and results of clinical trials of homoeopathic remedies. Perfusion 2000; 13: 132–38.

Due anni dopo Linde pubblica un secondo lavoro [Linde K, Scholz M, Ramirez G, Clausius N, Melchart D, Jonas Impact of study quality on outcome in placebo-controlled trials of homeopathy. J Clin Epidemiol 1999; 52: 631–36. (pubmed)] , dove si accorge che 207 studi clinici contengono numerosi errori metodologici e analizzando i dati della sua analisi  del 1997 concluse che aveva:

at least overestimated the effects of homoeopathic treatments.

Insomma il lavoro iniziale sembra essere favorevole all’omeopatia, ma vi sono grossi problemi metodologici. Linde stesso afferma che i lavori in omeopatia hanno grosse mancanze e che nello studio del 1997 aveva sovrastimato l’effetto dell’omeopatia (di quanto però non lo dice). Considerando che la finestra di confidenza era vicinissima alla non significatività (da 1.03 a 3.10) forse possiamo invertire le conclusione del suo lavoro:  l’omeopatia è uguale al placebo (?).

La sua metanalisi è stata però utilizzata dagli omeopati per sostenere le proprie tesi.

Conclusione paradossale:

Linde arriva anche a proporre che gli studi clinici non possono rispondere al problema … paradossale per qualcuno che ha utilizzato proprio questo metodo per dimostrarlo.

Whilst randomized placebo-controlled trials hold an important place in such decisions, simply doing more, bigger, and better trials of this type in homoeopathy is more likely to perpetuate than resolve the debate. It is likely that higher quality trials in homoeopathy will show less significant results than those we found. This would be expected, even if homoeopathy has a true clinical effect.

Forse vuole dire che essendo l’omeopatia non-scienza il problema non può essere risolto in termini scientifici?